起始物料的選擇是原料藥開發(fā)的前提條件，亦是原料藥申報(bào)注冊詳細(xì)工藝描述的起點(diǎn)。1987年美國FDA發(fā)布了全球第一個(gè)涉及起始物料問題的指導(dǎo)原則，隨后歐盟等藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)陸續(xù)發(fā)布了包含起始物料相關(guān)的指導(dǎo)原則，2012年ICH Q11指導(dǎo)原則正式發(fā)布，并于2017年以問答的形式進(jìn)行了補(bǔ)充說明，進(jìn)一步規(guī)范了起始物料的選擇和質(zhì)控原則。本文就起始物料選擇相關(guān)的指導(dǎo)原則和文獻(xiàn)進(jìn)行匯總對比，以期對大家起始物料的選擇有所幫助。

ICHQ7將原料藥的起始物料定義為一種原料、中間體或原料藥，或者以主要結(jié)構(gòu)單元的形式被結(jié)合進(jìn)原料藥結(jié)構(gòu)中。原料藥的起始物料可能是在市場上有售，能夠根據(jù)合同或商業(yè)協(xié)議從一個(gè)或多個(gè)供應(yīng)商處購得，或由生產(chǎn)廠家自制。原料藥的起始物料通常有特定的化學(xué)特性和結(jié)構(gòu)。

1. 為什么進(jìn)行起始物料的選擇

起始物料的選擇在原料藥注冊技術(shù)要求中一直有著舉足輕重的地位，各藥審監(jiān)督機(jī)構(gòu)紛紛出臺相關(guān)的技術(shù)要求文件，現(xiàn)將主要的技術(shù)要求文件進(jìn)行簡單的羅列。2012年5月1日批準(zhǔn)實(shí)施的ICH Q11 （原料藥的開發(fā)與生產(chǎn)）明確了如何選擇起始物料和申報(bào)時(shí)應(yīng)提交的信息。2015年2月3日EMA發(fā)布了《原料藥化學(xué)指南（草案）》包含了起始物料應(yīng)該提交哪些信息。歐洲藥品管理局（EMA）針對ICH Q11 于2014年9月1日發(fā)布《化學(xué)原料藥生產(chǎn)起始物料的選擇和論證要求的思考》的報(bào)告以澄清EMA對起始物料選擇的看法，并于2015年2月3日發(fā)布了《原料藥化學(xué)指南（草案）》，其包含了起始物料應(yīng)該提交哪些信息。2016年2月FDA發(fā)布的行業(yè)指南中明確要求按照ICH Q11指導(dǎo)原則選擇起始物料并闡明理由。WHO的APIMF指南中包含起始物料的選擇和控制應(yīng)提交的資料。國內(nèi)CDE發(fā)布的《化學(xué)藥品新注冊分類申報(bào)資料要求（試行）》（2016年第80號文）要求簡述起始物料選擇確定的合理性依據(jù),明確規(guī)定起始原料的選擇應(yīng)符合ICHQ11及歐盟的相關(guān)技術(shù)要求。

歐洲藥典委員會（EDQM）在2011年度CEP證書首次申請?jiān)u估發(fā)現(xiàn)的十大缺陷問題中起始物料選擇不合理排在第二位。其描述為推薦的起始物料不被接受。申請中申請者越來越建議采用較短的合成路線，采用復(fù)雜的產(chǎn)品作為起始物料，而審核人員認(rèn)為復(fù)雜的物料為中間體非起始物料。一旦合成路線過短采用復(fù)雜的物料作為起始物料，可能會導(dǎo)致審評人員提出異議并要求重新確定合成路線向前延伸的起始物料

2. 國內(nèi)外對起始物料選擇的基本要求

通過對美國、歐盟、ICH和CDE關(guān)于化學(xué)合成原料藥起始物料選擇的基本原則和依據(jù)進(jìn)行綜述和對比，并結(jié)合國內(nèi)化學(xué)原料藥研發(fā)的現(xiàn)狀，提出起始物料選擇的依據(jù)以供大家參考。

FDA對起始物料選擇的主要原則為：1）.起始物料是原料藥結(jié)構(gòu)的重要組成部分；2）. 起始物料可以從商業(yè)渠道獲得，如果擬用作起始物料的化學(xué)物質(zhì)已經(jīng)在其他非藥品領(lǐng)域作為商品銷售并廣泛應(yīng)用，則無需論證，否則需要論證選擇其作為起始物料的合理性；3）. 起始物料的名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、化學(xué)和物理特征與性質(zhì)，以及雜質(zhì)譜有詳細(xì)的說明；4）. 起始物料與原料藥之間有多個(gè)合成步驟；5）. 起始物料的結(jié)構(gòu)不能過于復(fù)雜，采用通用技術(shù)應(yīng)能區(qū)分?jǐn)M用作起始物料的化學(xué)物質(zhì)與其潛在的異構(gòu)體和類似物。

EDQM明確提出確定起始物料的依據(jù)為：1）. 起始物料不應(yīng)該和最后的活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)在相對大小和復(fù)雜性方面很接近，但是取決于最終活性物質(zhì)的步驟數(shù)；2. 多重合成步驟應(yīng)該將起始物料和最終的活性物質(zhì)分開，一個(gè)合成步驟是合成中共價(jià)鍵斷裂或形成的階段，一個(gè)只含有1-2步的合成工藝一般認(rèn)為最終活性物質(zhì)質(zhì)量的控制是不全面的，只有極少數(shù)的較短合作路線是可以被接受的比如簡單的分子或推薦的起始物料就是CEP證書規(guī)范的對象；3）. 工藝的全面描述應(yīng)該包括涉及安全（雜質(zhì)）和或療效具有關(guān)鍵作用的全部合成，例如基因毒物質(zhì)使用或者形成的步驟，對活性物質(zhì)整體立體化學(xué)有影響的步驟或者生物催化劑轉(zhuǎn)化的步驟。商業(yè)可得是確定起始物料的一個(gè)不充分的論證理由，除非提供上面描述的額外理由，否則起始物料由客戶合成生產(chǎn)和那些商業(yè)可以采購的起始物料是不被接受的；4）. 供應(yīng)商應(yīng)提供起始物料本身的制造信息，包括流程圖其涵蓋足夠的合成步驟和關(guān)于合成中使用的溶劑、試劑盒催化劑的信息，并且提供愿意接受檢查的聲明并采取相應(yīng)的控制策略來確保起始物料制造工藝的耐受性和穩(wěn)定性。

ICH在協(xié)調(diào)美日歐三方對起始物料選擇基本原則的基礎(chǔ)上基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)評估于2012年發(fā)布ICH Q11指導(dǎo)原則，制定了化學(xué)合成原料藥起始物料選擇的基本原則，并明確說明選擇起始物料應(yīng)考慮下述全部原則，而非僅嚴(yán)格遵循單個(gè)原則。1）. 改變制造工藝開始時(shí)的物料屬性或操作條件對原料藥質(zhì)量的潛在影響較少；2）. 企業(yè)是否對原料藥及原料藥制造工藝的控制做了充分考慮，包括是否對雜質(zhì)有適當(dāng)?shù)目刂疲?）. 起始物料應(yīng)當(dāng)具有明確的化學(xué)特性及結(jié)構(gòu)，不能被分離的中間體通常不被當(dāng)作合適的起始物料；4）. 是原料藥結(jié)構(gòu)的重要結(jié)構(gòu)片段，此處的結(jié)構(gòu)片段用于區(qū)分起始物料與試劑、溶劑及其他原料，用來制備鹽、酯或其他簡單衍生物的常用化學(xué)品是試劑，不能作為起始物料。

2005年CDE頒布的《化學(xué)藥物原料制備和結(jié)構(gòu)確證研究指導(dǎo)原則》中規(guī)定起始物料為：質(zhì)量穩(wěn)定可控，應(yīng)有來源、標(biāo)準(zhǔn)和供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告，必要時(shí)應(yīng)根據(jù)制備工藝制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。2015年CDE培訓(xùn)中提到起始物料選擇的基本原則為：

1）.硬是原料藥的重要結(jié)構(gòu)組成片段，反應(yīng)試劑與溶劑不屬于起始物料；

2）.原料藥生產(chǎn)廠應(yīng)對起始物料的雜質(zhì)（包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質(zhì)）全面而準(zhǔn)確的了解，在此基礎(chǔ)上采用適當(dāng)?shù)姆治龇椒ㄟM(jìn)行控制，并根據(jù)各雜質(zhì)對后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量的影響制定合理的限度要求；

3）. 起始物料應(yīng)有穩(wěn)定的、能滿足原料藥大規(guī)模生產(chǎn)的商業(yè)化來源；

4）.起始物料供應(yīng)商應(yīng)有完善的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系，并與原料藥生產(chǎn)廠家有良好的溝通與協(xié)作關(guān)系，保證能始終按照統(tǒng)一的要求生產(chǎn)符合要求的起始物料。

3.     如何對起始物料進(jìn)行選擇

結(jié)合國內(nèi)外起始物料選擇的相關(guān)原則和國內(nèi)相關(guān)的審評要求制定以下起始物料的選擇要求：

1）. 對原料藥質(zhì)量屬性影響較小。原料藥合成步驟的長短與風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，需要考慮原料藥的物理性質(zhì)以及雜質(zhì)的形成、轉(zhuǎn)化和消除。起始物料與原料藥之間必須有多個(gè)合成步驟，中間體未進(jìn)行分離純化的反應(yīng)不算做合成步驟。合成步驟必須涉及到共價(jià)鍵的形成或斷裂，簡單的成酯、皂化反應(yīng)、成鹽、重結(jié)晶、拆分或者精制不作為合成步驟，原料藥的合成必須有兩個(gè)以上的合成步驟。如果所擬定的起始物料是一種原料藥或者其已經(jīng)作為原料藥被批準(zhǔn)應(yīng)用于上市許可的制劑中，則對其合成步驟數(shù)不做要求。

2）. 是否有充足的手段對其質(zhì)量進(jìn)行控制。包括是否能夠建立一套控制起始物料雜質(zhì)（包括殘留溶劑、基因毒、試劑、催化劑、重金屬等）的分析方法。起始物料及其雜質(zhì)不應(yīng)該成為原料藥雜質(zhì)的重要來源，分析方法應(yīng)該能夠追蹤在后續(xù)工藝步驟中這些雜質(zhì)及其衍生物的去向及去除。從質(zhì)量控制的角度考慮，起始物料的化學(xué)結(jié)構(gòu)應(yīng)當(dāng)容易與其異構(gòu)體或者類似物相區(qū)別。結(jié)構(gòu)復(fù)雜的化合物（如含有多個(gè)手型中心的化合物），一般需要通過復(fù)雜的合成工藝制定，其增加了原料藥的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，故擬定的起始物料的化學(xué)結(jié)構(gòu)中能夠形成異構(gòu)體或類似物的結(jié)構(gòu)和官能團(tuán)不易過多，以利于對其進(jìn)行質(zhì)量控制。

3）. 如果原料藥生產(chǎn)工藝有多個(gè)支鏈，則每個(gè)支鏈追溯至其使用起始物料都適用ICH Q7的GMP條款。在GMP條件下實(shí)施生產(chǎn)步驟和適當(dāng)?shù)目刂撇呗砸黄馂樵纤庂|(zhì)量提供保證。

4）. 起始物料應(yīng)該具有明確的化學(xué)特性和化學(xué)結(jié)構(gòu)。沒有分離出的中間體一般不能考慮作為起始物料。起始物料的名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、化學(xué)和物理特征與性質(zhì)，以及雜質(zhì)譜應(yīng)有詳細(xì)的說明。

5）. 起始物料應(yīng)該是原料藥的“重要結(jié)構(gòu)片段”。“重要結(jié)構(gòu)片段”是指對原料藥最終分子結(jié)構(gòu)有貢獻(xiàn)的物料，與試劑、催化劑或溶劑是相對的，常被申報(bào)人錯(cuò)誤地解釋為原料藥結(jié)構(gòu)相近。

6）. 起始物料供應(yīng)商應(yīng)有完善的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系，能夠保證放大工藝穩(wěn)定并滿足臨床實(shí)驗(yàn)對原料藥的需求。

在論述起始物料的選擇時(shí)，要采用適當(dāng)?shù)目茖W(xué)原理進(jìn)行論述，考慮整個(gè)合成方法和控制策略，結(jié)合上述所有各類原則，而非僅嚴(yán)格遵循單個(gè)原則。通常，申報(bào)人/生產(chǎn)商會選擇少數(shù)幾個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，使用它們對起始物料的選擇進(jìn)行論述，例如，“化合物X特性清楚，被分離，具有清楚的化學(xué)特性和結(jié)構(gòu)，成為原料藥的重要結(jié)構(gòu)片斷，因此根據(jù)ICH Q11它被選擇作為起始物料”。這樣的論述不夠全面，因此不會被接受。僅僅只有控制策略的話，是不足以作為起始物料的論證依據(jù)的。同樣，合成路線很長并不能彌補(bǔ)很差的控制策略。

參考文獻(xiàn)：

［1］ICH． Harmonized tripartiteguideline Q7 : good manufacturing practice guide foractive pharmaceutical ingredients

［2］FDA． Guidance for industrydrug substance chemistry，manufacturing，and controlsinformation ( draft guidance，withdrawn )

［3］FDA．Guideline forsubmitting supporting documentation in drugapplications for the manufacture ofdrug substances

［4］ICH． Harmonized tripartiteguideline Q11: development and manufactureof drug substances (chemical entities andbiotechnological/biological entitie

［5］EDQM． Top ten deficienciesfound after first assessment of newapplications in 2011 .

［6］EMA． Guideline on thechemistry of new active substances．

［7］CDE．化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則．

［8］CDE．《化學(xué)藥物原料制備和結(jié)構(gòu)確證研究指導(dǎo)原則》

［9］CDE．《化學(xué)藥品新注冊分類申報(bào)資料要求（試行）》（2016年第80號文）

［10］王宏亮等．化學(xué)合成原料藥起始物料國內(nèi)外相關(guān)要求的比較

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