在過去的3年里，我們見證了人工智能（AI）的第三波崛起，并為之折服。同樣的風潮也吹拂了相對保守的醫藥行業，甚至侵入了最具技術門檻的制藥業。

在一些創業團隊的藍圖里，通過機器學習算法和虛擬研發的商業模式，可以革新目前這種“2 Billions, 20 years”低效的藥物研發過程，將新藥更快更省地帶給患者。

但如果把眼光從未來移開，回頭凝視歷史，我們就會發現AI在藥物研發中并非陌生。自80年代開始，一大批巨頭就開始推動計算機輔助藥物發現（Computer Aided Drug Design，CADD)。

大家可能知道Merck贊助了好幾次Kaggle Challenge，主題是用機器學習預測P450酶活性。但其實，人家在30多年前就開始了相關的嘗試，還登上了1981年的《財富》雜志。

在那個年代里，早期的計算化學家，已經在使用KNN和SVM等算法對藥物分子中的moieties進行無監督聚類，試圖歸納出特定藥效的特征。一些分子動力學程序也試圖用機器學習來優化收斂速度，尤其是面對蛋白質構型docking的搜索時。

這些人工智能的思路，早就融入了商用的QSAR(Quantitive Structure Activity Relatioship，定量構效關系 )軟件中。

那么這次，以深度學習為代表的AI回潮，有什么不一樣？如果這次確實不一樣，AI又能不能讓藥物研發這件越來越糟心的事情變得“不一樣”？

在討論AI藥物研發之前，讓我們梳理一下藥物研發的整個流程。通常可以劃分為三階段：

Drug Discovery：了解疾病機理（或發現“奇跡”），識別出機理中能成藥的靶點，我稱其為“生物學”階段；

Drug Design ：篩選出適用于靶點的lead小分子/生物大分子，設計并優化lead的結構，然后對分子進行臨床前assay，也就是廣義的“化學”階段；

Drug Development：三階段的臨床試驗驗證安全性和療效，并在上市后的繼續跟進和擴展適應癥，可以稱之為“醫學”階段；

在這三個不同階段，研發團隊有著不同的目標函數，也產生了不一樣的技術需求和解決這些需求的方法論。因此，AI運用于不同的階段會有非常不同的難度和效用。

在生物學階段，主要的目標函數是：Found （找到）

在最理想的情況下，生物學家能夠把疾病現象解釋為機理，然后按照機理去識別靶點tackle這個機理。在更實際的情況下，可以通過臨床中的特例或是一些heuristic的推理，定向識別出能用藥物tackle的靶點。

也就是說，雖然不清楚整個疾病機理的作用網絡，但作用于某些網絡的hub可以讓疾病伏法。這大概是最能稱之為“Magic Bullet”（神奇子彈）的情況了。

而在當前的醫藥研發中，生物學研發者會面對兩個越來越寬的鴻溝，一個比較明顯但是相對容易理解，一個比較隱秘但真正棘手。

比較明顯的鴻溝是：將機理轉化為可成藥的靶點，這并沒有理想中那么直接。我們已經遭遇了太多完美機理無法成藥的案例，因為作用于單個機理的藥物，會受到其他未理解機理的干涉，導致預計有效的療法完全失效，或是產生先期不可預見的副作用。這已經造成了大量的研發項目在早期就停滯，或者更慘的如Tau蛋白，在進入臨床后才宣告失敗。

而這個明顯的鴻溝背后，有一個更難的鴻溝：從生物現象本身的復雜性里提取可理解的機理，這比給你個CPU的電鏡照片讓你逆推出計算電路要難得多。人體在分子層面的運作本身的復雜性，很可能是超越人的理解范疇的。從某種意義上說，生物學發現的所有機理都只可能是局部機理，是“比特例更一般的特例”。

這并不意味著這些“更一般的特例”不對，但是他們的數量將會是有限的。我們已經摘了很多容易摘的果子（Low Hanging Fruit），而在研究接下來的機理時，會面臨可理解性和可預測性之間的背離，而預測性的下降會對臨床造成困惑。

而現有的生物學研究范式里并沒有意識到這種困難，這也就不難理解，為什么本世紀以來生物學研究的可重復性大大下降了（排除掉學術不端的影響）。如果意識到生物現象本身的復雜性，你會發現“生物學解簽師”真的已經盡力了，但是他們被誤用的統計學（如最近的P<0.05爭論）和網絡復雜性聯手給蒙了，因此得不出具有確定性又可理解的機理。

而這也許是藥物研發效率下降的最底層原因，我們先按下不表。

那么進入化學階段后，主要的目標函數就是：Optimize （優化）

當AI研究者見到這個詞的時候，一定會覺得暗爽。的確，在已經了解靶點的情況下篩選藥物分子，是最容易想到的AI能夠賦能的任務。實際上，這是計算化學和CADD已經耕耘了幾十年的戰場，已經有了很深的積攢了。

大部分AI新藥公司也都集中在“化學”這個階段，無論是做分子模擬，構型預測和QSAR分析，晶型優化，甚至繼續向下去做逆合成路線推演，或是生產流程優化，都是從已有的先驗知識出發，去搜尋和優化lead compound。

對于這個比較成熟的過程，可能的困難不是出在算法上，因為計算化學家一直在follow最新的機器學習算法并加以應用。最頭痛的問題在于，現有的生化數據庫的維度和量級都有點小了，而這卻是深度學習方法較為依賴的要素。

想要達到ImageNet對DL的推動力，現有的如DeepChem, ZINC之類的庫是不夠的。更糟糕的是數據來源的可靠性不足，畢竟我們都知道garbage in, garbage out。

在組學和結構生物學的數據庫未完善和矯正之前，我們很難做到足夠可靠的virtual screening，因此我非常看好質譜和冷凍電鏡的大規模應用，這相當于互聯網出現之前的全美光纖建設，是基礎。

當然，ab initio直接計算出新的分子結構，也許可以對真實數據做一些補充，但是這種方法依然受限于已有的分子庫本身的數據結構。

但更讓人困惑的是，AI算法所需要實現的事情，化學家們通過heuristic approach也可以有很高效的實現，他們沒有意識到算法給自己工作帶來的顛覆性價值。

比方說，最奇怪的就是用深度學習來做逆合成分析，AI并沒有體現出比人的靈感更優異之處，因為最終路線的實現更需要wet lab的實踐而不是圖上推演。AI所試圖優化的地方，恰恰是目前人工操作最成熟，最不需要AI的地方。在這些階段玩AI，是內卷化的競爭，能玩的空間其實很小的。

更何況，“化學”階段在整個藥物研發中并非是一個速度決定步驟。在這個階段任何的改進都只是邊際上的小規模提高，除非運用于速度的細微差別更重要的me-too，me-better或首仿藥中，否則能夠帶來的收益是較小的。

從這個角度上看，AI算法在“化學”階段更多是一個工具的角色，必須結合一些尚未成藥的新機理，或是成藥困難的靶點才可以產生更大的價值。

我們的確看到部分團隊會自建生物學團隊，從機理出發來全程開發lead直到賣給藥企。但問題在于，你首先要有個牢靠的生物學機理作為出發點，而這個關鍵問題卻和你自己的機器學習knowhow無關。這是一個很尷尬的局面。

但我認為，作為一種無監督無先驗知識的學習過程，機器學習真正最顛覆的地方，應該是在對人類未知機理的情況下尋找能夠tackle疾病的藥物分子，而并不需要給出人類可以理解的機理。這很有難度，但是卻是最值得探索的地方，因為在機理明確的情況下藥物的發現只是一個速度快不快的問題，而機理未知的情況下則是從零到一的問題。現在真正阻礙藥物研發效率的，是后者！如果改一下克林頓當年競選的口號的話，那么我可以說：“It’s biology, stupid！”

但是biology是一個Hard Problem，而現在，很少有AI制藥團隊把目標設定在那里。

而到了醫學階段，主要的目標函數會變成：Verify（驗證）

如果說化學階段的目的是Be better的話，那么醫學階段的目標似乎又收縮了，變成了Be usable，然而真實的情況是大部分藥物分子跨不過這個坎。在藥物研發里有個諺語，叫做“Fail fast, Fail early”，這其實是求之不得的事情，因為如果拖到臨床II期甚至III期臨床再失敗，將會造成摧毀整個公司市值的重大損失。

這看起來似乎是荒謬的，如果前期的生物學機理和化學優化已經完善，為什么放到真人身上就砸了呢。但這個荒謬背后的原因是非常深刻的：藥物分子在復雜的人體系統，尤其是具有基因和組學異質性的人群中的效應是難以捉摸的，在不同的維度上可以呈現出不同的usability。

大部分的藥物如果是在II期及之后失敗，最大的問題可能不是因為藥不好，而是以錯誤的方式用在了錯誤的人群中。很多藥物其實在臨床試驗里并沒有死透，如果我們知道自己錯在那里，其實是有可能通過給藥方案和適用范圍的調整，達到新的臨床終點。

如果能夠及時止損，及時選擇合適的適應癥，提高成功率的話，這才是真正值錢的地方。而這其實可以借助于機器學習對患者畫像的洞察來實現，在臨床試驗開始之前就對這個藥在大人群中的可用性，或是對哪些細分marker的人群可用，以及最重要的，哪些marker人群和臨床終點無效做出判斷。這樣的洞見，在II期及以后的臨床試驗中都價值上億！

可以看到，目前的藥物研發的流程，最大的矛盾集中在生物學階段和醫學階段，相反，化學階段反而是最成熟的部分。而如果只是在這個非瓶頸部分做優化，并不會顯著提升藥物研發的時間效率和回報率。

因此我認為，如果AI藥物研發的項目，僅僅是過去計算化學模擬，組學和藥物開發自動化的延續，是用AI的工具去優化和加強已有的研發流程，這當然是一個最具可行性的前期策略，但是這并不是那么值錢的市場。這些針對藥物研發中“化學”階段的AI創業項目，做的普遍是容易做，但不是必須做的事情。如果只是提升當前的藥物研發效率，那么AI藥物研發公司的估值，顯然有點高了。

大型藥企對這些創業項目的關注和支持，與其說是看好技術而去投資，不如說是出于財務KPI的考慮，以投資AI藥物研發公司的方式，將非藥企核心的研發業務外包給了CRO和這些“virtual biotech”的AI創業公司。

這可以輸出藥企的優勢：充沛的現金流投入，和臨床開發“接盤”能力，而產生的收益又不會立即體現在損益表上，而是通過收購-商譽的調節，讓報表變得更好看。當然，從投資的角度去看，我也認同這種商業邏輯。

但真正具有極大價值的，應該是用AI重構藥物研發的整體邏輯，這可以從兩個方向進行努力：

1，在生物學的階段，甩開可理解性的限制，以無監督學習的方式去更高效尋找新機理和有效的新靶點，往外擴張成藥的空間。

2，在醫學的階段，結合患者畫像參與到臨床實驗的決策中，以提高藥物定位和過審的成功概率，盡早識別并kill掉無底洞的爛藥，以免到了3期失敗被坑死。

這兩個方向其實都體現出同一個理念，那就是應該用AI去提高藥物研發的成功率，而非藥物研發的運營效率，這兩者是質和量的不同。如果能夠直面“生物學”和“醫學”階段的Hard Problem，實現顛覆性創新，我相信，這會比在“化學”階段做的任何漸進式創新，都更有價值。與諸君共勉！